Страница 3. Диссертация. Клинико

Абстракт  |  PDF  |  « Пред. статья номера   |   Перейти к содержанию номера   |   След. статья номера »

РЖГГК. - 2008. - Т.18. - №6. - С.14-21.

Рубрика: Лекции и обзоры

Д.В. Гарбузенко
(Челябинская государственная медицинская академия)

Цель обзора. Описать компенсаторно-­приспособительные процессы, регулирующие регенерацию печени после ее повреждения. Представить методы, направленные на стимуляцию регенерации печени при циррозе.
Основные положения обзора. Результаты научных исследований позволяют квалифицировать гепатоциты как унипотентную коммитированную популяцию стволовых клеток, способных поддерживать постоянство структуры и функции печени при повреждении любой этиологии. Факторы, продуцируемые как самой печенью, так и внепеченочными тканями, взаимодействуя между собой и со специфическими рецепторами клеточных мембран, регулируют этот компенсаторный механизм. С целью стимуляции регенерационных процессов при циррозе предложено несколько методов, среди которых наибольшее распространение получили использование рекомбинантных факторов роста, трансплантация фетальных гепатоцитов и стволовых клеток костного мозга, а также различные виды дозированного повреждения ткани печени.
Заключение. Знание механизмов компенсации структуры и функции печени имеет важное практическое значение для разработки способов коррекции различных патологических состояний. В частности, у больных циррозом применение методов воздействия на процессы регенерации целесообразно как для лечения самого заболевания и его осложнений, так и для подготовки к ортотопической трансплантации печени.

Ключевые слова:
Печень, функции печени, регенерация печени.

Известная феноменальная способность печени после повреждения любой этиологии регулировать свой рост и массу, а также поддерживать постоянство структуры и функции, связана с уникальными свойствами ее паренхиматозных клеток – гепатоцитов. Считается, что при отсутствии стимуляции роста гепатоциты в течение жизни делятся один или два раза. Однако после повреждения либо удаления фрагмента печени запускается последовательный механизм, основными компонентами которого являются пролиферация, дифференцировка и миграция клеток, а также реструктуризация стромы и ангиогенез [26]. Факторы, продуцируемые как самой печенью, так и внепеченочными тканями, взаимодействуя между собой и со специфическими рецепторами клеточных мембран, регулируют этот компенсаторный механизм (рис. 1) [24].
Способность дифференцированных клеток печени к самоподдержке на протяжении всей жизни организма позволяет квалифицировать гепатоциты как унипотентную коммитированную популяцию стволовых клеток. Вместе с тем доказано существование в печени и факультативных стволовых клеток, к которым относятся недифференцированные клетки, находящиеся в системе желчных протоков (клетки каналов Геринга). Их ближайшие потомки, овальные клетки, могут дать начало нескольким клеточным линиям, в том числе гепатоцитам и клеткам желчного эпителия [12]. Кроме того, в исследованиях in vitro была показана возможность развития гепатоцитов и овальных клеток из стволовых клеток костного мозга, которые функционально являются мультипотентными, способными к самовоспроизведению при симметричном делении и дают начало клеткам-предшественникам при асимметричном делении, но это должным образом не было идентифицировано in vivo [30]. Если самообновление является уникальным свойством стволовых клеток, то клетки-предшественники, являющиеся их потомками, пролиферируют и дифференцируются в соматические популяции, но сами не сохраняются. Они могут иметь одно- или мультилинейный потенциал, но способны только к кратковременной перестройке ткани [45].
Несмотря на то, что печень взрослых животных содержит стволовые недифференцированные клетки, они не активируются ни при постнатальном росте, ни при регенерации после частичной гепатэктомии. В этих случаях нормальный рост осуществляется за счет пролиферации зрелых, нередко очень высокоплоидных гепатоцитов. Только при функциональной несостоятельности, когда гепатоциты утрачивают способность к размножению, рекрутируются клетки факультативного резерва печени [10].
Вопрос о причинах, инициирующих регенерационный каскад, до настоящего времени окончательно не решен. Одна из теорий предполагает, что гемодинамическая перегрузка, которой подвергается остаток печени после ее резекции, активирует индуцибельную синтазу оксида азота (iNOS) и циклооксигеназу 2, что приводит к повышенной продукции оксида азота (NO) и простагландинов [32]. При этом подчеркивается значение сохранения портального кровотока, постоянство которого поддерживается за счет печеночного артериального буферного ответа [38].
NO и простагландины сенсибилизируют макрофаги печени к вторичным индукторам воспаления, прежде всего к эндотоксину грамотрицательной микрофлоры кишечника, уровень которого в сыворотке крови после резекции печени повышается. Это связано как с транслокацией бактерий из кишечника, обусловленной нарушением местного иммунитета, изменением состава флоры и повышением его проницаемости, так и с уменьшением абсолютного числа клеток Купфера и угнетением их функции [62].
Сенсибилизированные макрофаги вырабатывают фактор некроза опухоли α (TNF-α), который является многофункциональным цитокином, передающим сигналы через два типа рецепторов: TNFR-1 (p55) и TNFR-2 (p75). В печени он действует как медиатор острофазового ответа и обладает цитотоксическим действием при многих типах ее повреждения. TNF-α, как и интелейкин-6 (IL-6), способствуют образованию в гепатоцитах реактивных видов кислорода (ROS) [21], избыток которых блокируется разнообразными механизмами, в частности окислением предназначенных для этой цели веществ типа глутатиона, что индуцирует пролиферацию и предотвращает апоптоз [46].
Сразу после частичной гепатэктомии повышается стимулированная TNF-α экспрессия большого количества генов немедленного раннего ответа. Первыми были идентифицированы протоонкогены c-fos, c-jun и c-myc. В настоящее время их насчитывается не менее 70. Важную роль в немедленном раннем генном ответе играет тирозин фосфатаза [27].
Возникший после повреждения печени оксидативный стресс активирует факторы транскрипции, такие как NF-kB, STAT3, AP-1, Nrf2, C/EBPβ, которые включаются в специфические места разнообразных генов и при взаимодействии между собой регулируют их трансактивацию. Следует отметить, что для стимуляции факторов транскрипции не требуется синтеза белка и зависит она от механизма посттрансляции.
Первоначально идентифицированный в B-лим­фоцитах, NF-kappaB (NF-kB) [англ. Nuclear factor for the kappa chain of B cells] обнаружен во многих клеточных популяциях, включая гепатоциты и непаренхиматозные элементы. В клетках печени он представлен гетеродимером, состоящим из двух белковых субъединиц, – p65 (или relA) и p50, локализованных в цитоплазме. Из-за их связи с ингибитором IkB фактор NF-kB в этом состоянии неактивен. После освобождения от IkB гетеродимер p65/p50 перемещается к ядру клетки, где активирует гены, принимающие участие в воспалении, адгезии, регенерации и апо-птозе. У крыс экспрессия NF-kB, индуцированная TNF-α, начинается быстро, в пределах 30 мин, и заканчивается через 4–5 ч [40].
Стимулированная IL-6 активация STAT3, одного из компонентов фактора транскрипции STAT [англ. Signal Transduction and Activators of Transcription], после частичной гепатэктомии у крыс идет медленнее, чем NFkB. Для передачи сигнала IL-6 обычно использует рецептор gpl30, вызывая его димеризацию. Активированная внутриклеточная тирозин киназа фосфорилирует gp130 и создает место для связывания STAT3, который в ядре фосфорилируется, транслоцируется и регулирует экспрессию большого количества генов, вовлеченных в передачу информации, острофазовый ответ и пролиферацию [22]. STAT3 обнаруживается в печени через 1–2 ч после операции и сохраняет свою активность до 4–6 ч. В настоящее время идентифицировано семь генов STAT [57].
Вторая фаза процесса регенерации определяется как отсроченно ранний генный ответ. Важную роль в нем играет Bcl-X1 – главный антиапоптозный ген в печени. После частичной гепатэктомии у мышей он способствует увеличению мРНК до максимальных значений через 8 ч после операции. Возможно, что Bcl-X1 функционирует как антиоксидант, предотвращая повреждение клеток, вызванное ROS [58]. К генам клеточного цикла относятся p53, mdm2, p21, циклины и связанные с ними циклинзависимые киназы (cdks). [13]. При этом циклины D-типа вместе с их киназами играют ключевую роль в регуляции G1-фазы. Так, комплекс циклинD1/cdk4, чтобы преодолеть позднюю G1 рестрикционную точку клеточного цикла, фосфорилирует факторы E2F. Комплекс циклинЕ/cdk2 модулирует переход G1 в S-фазу, комплекс циклинА/cdk2 важен для инициации репликации ДНК в S-фазу, а комплекс циклинB/cdk1 принимает участие в митозе. Активность всех киназ начинается через 13 ч и достигает максимального уровня к 24 часам после частичной гепатэктомии [34].
Однако сам по себе немедленный ранний и отсроченно ранний генный ответ во время регенерации печени не ведет к репликации ДНК. Для этого необходимы факторы роста, такие как гепатоцитарный (HGF), трансформирующий (TGF-α), инсулиноподобные (IGF) 1, 2, плацентарный (PlGF), эпидермальный (EGF), основной фактор роста фибробластов (bFGF), фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF), фактор, активирующий тромбоциты (PAF) и т. д. HGF, взаимодействуя с другими факторами роста, является потенциальным стимулятором синтеза ДНК в гепатоцитах [56]. Он осуществляет свое действие посредством паракринного или эндокринного механизма. В противоположность ему вырабатываемый гепатоцитами TGF-α, связываясь с рецепторами EGF, оказывает на них аутокринное влияние [19]. IGF-1 и IGF-2 представляют собой ярко выраженные митогены, занимающие важное место в росте и развитии организма. Наиболее изученный в настоящее время IGF-1, или соматомедин, после резекции печени вырабатывается в гепатоцитах и оказывает паракринное влияние на рецепторы непаренхиматозных клеток, способствуя их пролиферации [20]. Фактор роста соединительной ткани (CTGF), матриксный протеин, связываясь с фибронектином, играет существенную роль в активации овальных клеток [47]. Пролиферация гепатоцитов практически сразу после резекции печени индуцирует синтез металлопротеиназ, преимущественно желатиназы В, достигая пика во время воспалительной реакции с уменьшением в фазу восстановления [14].
Таким образом, биосинтез белков нескольких функциональных классов, включая факторы транскрипции, роста и сигналпередающие протеины, начинается уже через 5–6 ч после частичной гепатэктомии (фаза G1). Спустя 10–12 ч после операции наблюдается усиленный синтез ДНК (фаза S), достигающий максимума между 24 и 48 часами. При этом пик синтеза ДНК билиарного эпителия отмечается через 36–48 ч, купферовских и звездчатых клеток – через 48 ч и, наконец, эндотелиальных клеток синусоидов – через 96 ч после операции. Переход через фазы клеточного цикла модулируется взаимодействием между циклинами, циклинзависимыми киназами и их ингибиторами. Спустя 7–10 дней после восстановления первоначальной массы печени регенерация прекращается.
По прошествии 72 ч, когда пролиферация гепатоцитов снижается, отдельные из них формируют бессосудистые скопления, представляющие собой широкие пластины, состоящие из 10–12 клеток. Инфильтрация их проникающими из микроциркуляторного русла эндотелиальными клетками-предшественниками, произведенными стволовыми клетками костного мозга, и дальнейшая пролиферация последних, а также увеличение синтеза протеаз, расщепление и повторный синтез внеклеточного матрикса с последующим образованием эндотелиальных трубочек приводит к восстановлению нормальной сосудистой структуры печени (рис. 2) [49].
Эндотелиальные клетки-предшественники мобилизуются в ответ на цитокиновую стимуляцию и ишемию. При этом их хемотаксис, миграцию, адгезию, дифференциацию и созревание в эндотелиальные клетки индуцируют тромбоциты [37]. Ведущими хемотаксическими и митогенными стимулами для эндотелиальных клеток служат ангиопоэтины, bFGF, PlGF, VEGF. Было показано, что большинство известных эндогенных протеинов, регулирующих ангиогенез, содержатся преимущественно в α-гранулах тромбоцитов, где делятся на его позитивные и негативные регуляторы [25]. Считается, что VEGF является наиболее мощным ангиогенным фактором, увеличение продукции которого пролиферирующими гепатоцитами после частичной гепатэктомии коррелирует с повышенной экспрессией его рецепторов на поверхности эндотелиальных клеток, что индуцирует их пролиферацию [53]. Роль тромбоспондина-1, матриксного протеина, одного из пяти членов семейства тромбоспондиновых генов, противоречива, что может быть связано с разным уровнем его концентрации, типом и числом рецепторов, представленных в эндотелиальных клетках. Однако не исключается, что он является стимулятором ангиогенеза при повреждении печени [23].
Подводя итог сказанному, можно сказать, что ангиогенез является целостным процессом, включающим миграцию и деление эндотелиальных клеток, дегенерацию матрикса и рост сосудов, в который вовлечены циркулирующие или резидентные эндотелиальные клетки-предшественники, произведенные стволовыми клетками костного мозга. Он регулируется комплексным взаимодействием между различными ангиогенными факторами роста и воспалительными клетками. При этом местно действующий хемокин SDF-1 (CXCL12) способствует проникновению эндотелиальных клеток-предшественников в ишемизированные ткани [54].
Итак, все многообразие компенсаторных и приспособительных процессов в печени сводится к трем основным реакциям – регенерации, гипертрофии и перестройке тканей. Однако известно, что одной из причин структурных изменений в органе при циррозе является недостаточная репаративная регенерация. Кроме того, накопление фибриллообразующих коллагенов I, III и IV типов в пространстве Диссе приводит к его капилляризации и расстройству микроциркуляции в печени, что способствует нарушению ее функции и развитию портальной гипертензии [61]. Гипоксия, лежащая в основе прогрессирования фиброза, играет роль и в неоваскуляризации цирротически измененной печени. Увеличение экспрессии TGF-β1 ведет к инфильтрации тканей моноцитами-макрофагами и стимуляции выработки ангиогенных факторов роста и протеаз [35].
Под влиянием урокиназы происходит конверсия плазминогена в активный плазмин, который инициирует направленное разрушение белков базальной мембраны – фибронектина и ламинина [51]. Действуя на латентные матриксные металлопротеиназы и эластазу, он и, возможно, сама урокиназа обеспечивают последующую деградацию внеклеточного матрикса, что необходимо для миграции и инвазии эндотелиальных клеток. Кроме того, при их участии активируются практически все факторы роста, задействованные в ангиогенезе [6], что приводит к развитию микроциркуляторного сосудистого русла в паренхиме цирротически измененной печени, способствуя улучшению перфузии синусоидов и уменьшению гипоксии гепатоцитов [31]. Между тем при циррозе этот компенсаторный механизм часто неадекватен, что, вероятно, связано с недостаточной выработкой VEGF [42].
Становится очевидным, что стимуляция регенерации и ангиогенеза может быть одним из способов лечения цирроза печени и его осложнений [36]. Среди них наибольшее распространение получили использование рекомбинантных факторов роста, трансплантация фетальных гепатоцитов и стволовых клеток костного мозга, а также различные виды дозированного повреждения ткани печени.
В экспериментах на крысах с моделью цирроза было показано, что HGF за счет индукции апоптоза и угнетения пролиферации миофибро­бластов печени, а также уменьшения выработки ими TGF-β1 оказывает на гепатоциты митогенный, антиапоптозный и противовоспалительный эффекты [43]. Использование низких доз IGF-1 способствует регенерации, редукции фиброза печени и, как следствие, улучшению ее функции и снижению выраженности портальной гипертензии [18]. Введение ангиопоэтина [44], так же как гена bFGF [39] и VEGF [52], стимулирует развитие сосудов микроциркуляторного русла. Кроме того, VEGF ослабляет капилляризацию синусоидов и в результате увеличения количества фенестр и проницаемости печеночных эндотелиальных клеток улучшает обмен между гепатоцитами и синусоидальной кровью [63].
Эмбриональные стволовые клетки были впервые получены из мышиной бластоцисты в 1981 г. В недифференцированном состоянии они бесконечно пролиферируют и могут генерировать различные типы клеток, в том числе гепатоциты [15]. Следует отметить, что фетальные клетки, выбранные для трансплантации, обладают очевидными преимуществами перед соматическими клетками взрослых доноров, так как имеют слабо экспрессированные комплексы главных антигенов гистосовместимости и способны вырабатывать уникальный комплекс цитокинов и факторов роста [7].
В настоящее время трансплантация фетальных гепатоцитов предлагается как альтернатива ортотопической пересадке печени. Она не только обеспечивает временное восстановление функции в период ожидания операции, но и является терапией ряда метаболических расстройств и фульминантной печеночной недостаточности. Однако этот метод не оказывает стойкого терапевтического эффекта, в связи с чем при циррозе применяется редко, хотя в ряде случаев позволяет улучшить функцию печени и таким образом увеличить продолжительность и качество жизни пациентов [55]. В аналогичном эксперименте на мышах было показано, что трансплантированные предшественники эпителиальных клеток фетальной печени пролиферируют и дифференцируются как в гепатоциты, так и в эпителиальные клетки желчных протоков с высокой способностью к репопуляции, способствуя восстановлению функции печени и снижению выраженности фиброза [67]. В целом важно подчеркнуть: несмотря на то, что эмбриональные стволовые клетки в настоящее время представляют наилучшую in vitro модель для дифференциации гепатоцитов, этические ограничения и возможная малигнизация являются главными ограничениями их использования в клинической практике [60].
I. Sakaida и соавт. [50] сообщили, что трансплантированные стволовые клетки костного мозга за счет увеличения экспрессии матриксных металлопротеиназ и разрушения коллагеновых волокон уменьшают фиброз печени. Это способствует улучшению выживаемости мышей с CCL4-индуцированным повреждением печени. Но остается неясным, связаны ли данные изменения с непосредственным влиянием этих клеток.
Применение гемопоэтических [48] и мезенхимальных [64] клеток-предшественников, произведенных стволовыми клетками костного мозга у животных с моделью цирроза печени, вызывает регрессию фиброза и стимулирует ее регенерацию, а введение в воротную вену эндотелиальных клеток-предшественников уменьшает за счет выработки ими HGF, TGF-α, EGF и VEGF экспрессию коллагена I типа, фибронектина, TGF-β1, индуцирует пролиферацию гепатоцитов, реконструкцию синусоидов и редукцию фиброза печени, улучшая таким образом ее функцию [59]. Теоретически преимуществ использования стволовых клеток костного мозга для стимуляции регенерации печени достаточно – это простота получения, способность к пролиферации, эффективность in vitro трансфекции, возможность применения аутологичных клеток. Но, несмотря на первые многообещающие результаты, ключевыми вопросами при этом являются отсутствие тканевой специфичности и недоказанность достижения необходимого уровня печеночной репопуляции у экспериментальных животных [41].
Хорошо изучены методы, стимулирующие регенерацию печени за счет дозированного повреждения ее ткани, например посредством резекции фрагмента [29], посегментарной микрорезекции [8], электрокоагуляции [11], криодеструкции [1], воздействия низкоинтенсивного [2] и высокоинтенсивного [4] лазерного излучения. Вместе с тем установлено, что резекция цирротически измененной печени у крыс, несмотря на стимуляцию мощного пролиферативного ответа в оставшейся ее части, не приводит к полной нормализации клеточного состава паренхимы [9], что может быть связано с пониженной экспрессией циклинов, в частности циклина D1. Кроме того, значительно уменьшенный уровень IL-6 делает менее выраженной активность факторов транскрипции (STAT3, AP-1, C/EBPβ). К тому же, регенерация цирротически измененной печени во многом зависит от запасов АТФ, а неадекватная респираторная функция митохондрий [65] способствует гипоксии гепатоцитов и уменьшению экспрессии HGF и его рецептора c-Met [33]. В этой патофизиологической ситуации дополнительной стимуляции митогенного эффекта можно достичь применением факторов роста и гормонов. Так, назначение EGF и инсулина крысам, перенесшим резекцию цирротически измененной печени, ускоряло синтез ДНК [28], а введение VEGF [16], как и трийодтиронина [17], играющего роль гормона роста, за счет модуляции клеточного цикла генами немедленного раннего ответа индуцировало ангиогенез и пролиферацию гепатоцитов. Аналогичным эффектом вследствие повышения экспрессии NF-kB (P65), VEGF и циклина D1 обладает и кардиотропин-1 [66].
При воздействии на печень крыс, измененную по типу цирроза, высокоинтенсивного лазерного излучения инфракрасного диапазона (1064 и 805 нм) каскад последовательных реакций сателлитных клеток формируется немедленными эффектами – дегрануляцией тучных клеток, активацией тромбоцитов с образованием агрегатов и выбросом гранул, а также эффектами, развивающимися в процессе воспаления, – выраженной макрофагальной инфильтрацией, увеличением количества тучных клеток, пролиферацией и усилением синтетической активности фибробластов. Это сопровождается локальным повышением экспрессии bFGF, VEGF, усилением активности матриксных металлопротеиназ и протеаз системы плазмина, что создает необходимые условия для пролиферации и миграции эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, формирования новых сосудов и ремоделирования тканей в зонах лазерного воздействия [3].
Таким образом, знание механизмов компенсации структуры и функции печени имеет важное практическое значение для разработки способов коррекции различных патологических состояний. В частности, у больных циррозом применение методов воздействия на процессы регенерации печени целесообразно как для лечения самого заболевания и его осложнений, так и для подготовки к ортотопической трансплантации печени [5].

Список литературы:
1. Альперович Б.И., Орлов А.В., Киселёва Ю.В. Криодеструкция как метод лечения цирроза печени // Анналы хир. гепатол. – 2005. – Т. 10, № 3. – С. 26–31.
2. Береснев А.В., Качанов А.В., Сипливый А.В., Петюнин А.Г. Использование многократного лазерного облучения в хирургическом лечении диффузных поражений печени // Анналы хир. гепатол. – 1998. – Т. 3, № 3. – С. 134–135.
3. Головнёва Е.С. Патофизиологические механизмы неоангиогенеза, индуцированного воздействием высокоинтенсивного лазерного излучения на ткани (Экспериментальное исследование): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. – Челябинск, 2003. – 38 с.
4. Коваленко В.Л., Абрамовская Н.В., Гарбузенко Д.В. Морфологическая характеристика компенсаторно-приспособительных реакций в цирротически измененной печени после воздействия на нее высокоинтенсивным лазерным излучением // Уральский мед. журн. – 2007. – № 12. – С. 75–78.
5. Манукьян Г.В., Ерамишанцев А.К., Сухих Г.Т., Маркарян А.Ш. Внутриорганная аллотрансплантация стволовых и прогениторных клеток при лечении больных циррозом печени и портальной гипертензией // Анналы хир. гепатол. – 2007. – Т. 12, № 2. – С. 31–38.
6. Парфёнова Е.В., Плеханова О.С., Степанова В.В. и др. Урокиназный активатор плазминогена: механизмы участия в ремоделировании сосудов и ангиогенезе, генно-терапевтические подходы к реваскуляризации // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. – 2004. – Т. 90, № 5. – С. 547–568.
7. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А. Регенерационная терапия хронических гепатитов и циррозов печени с помощью трансплантации фетальных тканей // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. – 2008. – Т. 3, № 1. – С. 57–61.
8. Пышкин С.А., Димов П.Г., Пирогова И.Ю., Бата­нов А.Н. Стимуляция регенерации в лечении хронических гепатитов и циррозов печени // Анналы хир. гепатол. – 2004. – Т. 9, № 1. – С. 60–69.
9. Сакута Г.А., Кудрявцев Б.Н. Клеточные механизмы регенерации цирротически измененной печени крыс. II. Влияние частичной гепатэктомии на пролиферацию, полиплоидизацию и гипертрофию гепатоцитов // Цитология. – 2005. – Т. 47, № 5. – С. 379–387.
10. Урываева И.В. Репликативный потенциал гепатоцитов и стволовые клетки печени // Изв. Акад. наук. Сер. биол. – 2001. – № 6. – С. 728–737
11. Усов Д.В. Регенерация печени и обратимость цирроза в клинической практике. – Тюмень: Вектор Бук ЛГД, 1994. – 380 с.
12. Фактор В.М., Радаева С.А. Стволовой резерв печени // Онтогенез. – 1991. – Т. 22, № 2. – С. 181–189.
13. Albrecht J.H., Rieland B.M., Nelsen C.J., Ahonen C.L. Regulation of G(1) cyclin-dependent kinases in the liver: role of nuclear localization and p27 sequestration // Am. J. Physiol. – 1999. – Vol. 277, N 6 (Pt. 1). – P. 1207–1216.
14. Alwayn I.P., Verbesey J.E., Kim S. et al. A critical role for matrix metalloproteinases in liver regeneration // J. Surg. Res. – 2008. – Vol. 145, N 2. – P. 192–198.
15. Asahina K., Teramoto K., Teraoka H. Embryonic stem cells: hepatic differentiation and regenerative medicine for the treatment of liver disease // Curr. Stem Cell Res. Ther. – 2006. – Vol. 1, N 2. – P. 139–156.
16. Bockhorn M., Goralski M., Prokofiev D. et al. VEGF is important for early liver regeneration after partial hepatectomy // J. Surg. Res. – 2007. – Vol. 138, N 2. – P. 291–299.
17. Columbano A., Simbula M., Pibiri M. et al. Triiodothyronine stimulates hepatocyte proliferation in two models of impaired liver regeneration // Cell Prolif. – 2008. – Vol. 41, N 3. – P. 521–531.
18. Conchillo M., Prieto J., Quiroga J. Insulin-like growth factor I (IGF-I) and liver cirrhosis // Rev. Esp. Enferm. Dig. – 2007. – Vol. 99, N 3. – P. 156–164.
19. Derynck R. Transforming growth factor-a: a model for membrane-anchored growth factor // J. Biol. Chem. – 1990. – Vol. 265. – P. 21393–21396.
20. Desbois-Mouthon C., Wendum D., Cadoret A. et al. Hepatocyte proliferation during liver regeneration is impaired in mice with liver-specific IGF-1R knockout // FASEB J. – 2006. – Vol. 20, N 6. – P. 773–775.
21. Diehl A.M. Cytokine regulation of liver injury and repair // Immunol. Rev. – 2000. – Vol. 174. – P. 160–171.
22. Dierssen U., Beraza N., Lutz H.H. et al. Molecular dissection of gp130-dependent pathways in hepatocytes during liver regeneration // J. Biol. Chem. – 2008. – Vol. 283, N 15. – P. 9886–9895.
23. Elpek G.O., Gokhan G.A., Bozova S. Thrombospondin-1 expression correlates with angiogenesis in experimental cirrhosis // World J. Gastroenterol. – 2008. – Vol. 14, N 14. – P. 2213–2217.
24. Fausto N., Campbell J.S., Riehle K.J. Liver regeneration // Hepatology. – 2006. – Vol. 43, N 1. – P. 45–53.
25. Folkman J. Angiogenesis: an organizing principle for drug discovery? // Nat. Rev. Drug Discov. – 2007. – Vol. 6, N 4. – P. 273–286.
26. Furnus C.C., Inda A.M., Andrini L.B. et al. Chronobiology of the proliferative events related to angiogenesis in mice liver regeneration after partial hepatectomy // Cell Biol. Int. – 2003. – Vol. 27, N 4. – P. 383–386.
27. Gnainsky Y., Spira G., Paizi M. et al. Involvement of the tyrosine phosphatase early gene of liver regeneration (PRL-1) in cell cycle and in liver regeneration and fibrosis effect of halofuginone // Cell Tissue Res. – 2006. – Vol. 324, N 3. – P. 385–394.
28. Hashimoto M., Kothary P.C., Eckhauser F.E., Raper S.E. Treatment of cirrhotic rats with epidermal growth factor and insulin accelerates liver DNA synthesis after partial hepatectomy // J. Gastroenterol. Hepatol. – 1998. – Vol. 13, N 12. – P. 1259–1265.
29. Hashimoto M., Watanabe G. Functional restoration of cirrhotic liver after partial hepatectomy in the rat // Hepatogastroenterology. – 2005. – Vol. 52, N 63. – P. 897–902.
30. Heo J., Factor V.M., Uren T. et al. Hepatic precursors derived from murine embryonic stem cells contribute to regeneration of injured liver // Hepatology. – 2006. – Vol. 44, N 6. – P. 1478–1486.
31. Hirooka N., Iwasaki I., Horie H., Ide G. Hepatic microcirculation of liver cirrhosis studied by corrosion cast/scanning electron microscope examination // Acta Pathol. Jpn. – 1986. – Vol. 36, N 3. – P. 375–387.
32. Hortelano S., Zeini M., Casado M. et al. Animal models for the study of liver regeneration: role of nitric oxide and prostaglandins // Front. Biosci. – 2007. – Vol. 1, N 12. – P. 13–21.
33. Inoue H., Yokoyama F., Kita Y. et al. Relationship between the proliferative capability of hepatocytes and the intrahepatic expression of hepatocyte growth factor and c-Met in the course of cirrhosis development in rats // Int. J. Mol. Med. – 2006. – Vol. 17, N 5. – P. 857–864.
34. Jaumot M., Estanyol J.M., Sarratosa J. et al. Activation of cdk4 and cdk2 during rat liver regeneration is associated with intranuclear rearrangements of cyclin-cdk complex // Hepatology. – 1999. – Vol. 29, N 2. – P. 385–395.
35. Jeon S.H., Chae B.C., Kim H.A. et al. Mechanisms underlying TGF-beta1-induced expression of VEGF and Flk-1 in mouse macrophages and their implications for angiogenesis // J. Leukoc. Biol. – 2007. – Vol. 81, N 2. – P. 557–566.
36. Kumar M., Sarin S.K. Is cirrhosis of the liver reversible? // Indian J. Pediatr. – 2007. – Vol. 74, N 4. – P. 393–399.
37. Langer H., May A.E., Daub K. et al. Adherent platelets recruit and induce differentation of murine embryonic endothelial progenitor cells to mature endothelial cells in vitro // Circ. Res. – 2006. – Vol. 98. – P. е2–10.
38. Lautt W.W., Macedo M.P. Nitric oxide and the hepatic circulation // Nitric oxide and the regulation of the peripheral circulation / Eds. P.J. Kadowitz, D.B. McNamara. – Boston: Birkhauser; 2000. – P. 243–258.
39. Lee H., Cusick R.A., Browne F. et al. Local delivery of basic fibroblast growth factor increases both angiogenesis and engraftment of hepatocytes in tissue-engineered polymer devices // Transplantation. – 2002. – Vol. 73, N 10. – P. 1589–1593.
40. Luedde T., Trautwein C. Intracellular survival pathways in the liver // Liver Int. – 2006. – Vol. 26, N 10. – P. 1163–1174.
41. Lysy P.A., Campard D., Smets F. et al. Stem cells for liver tissue repair: current knowledge and perspectives // World J. Gastroenterol. – 2008. – Vol. 14, N 6. – P. 864–875.
42. Makhlouf M.M., Awad A., Zakhari A.A. et al. Vascular endothelial growth factor level in chronic liver diseases // J. Egypt. Soc. Parasitol. – 2002. – Vol. 32, N 3. – P. 907–921.
43. Mizuno S., Nakamura T. Hepatocyte growth factor: a regenerative drug for acute hepatitis and liver cirrhosis // Regen. Med. – 2007. – Vol. 2, N 2. – P. 161–170.
44. Novo E., Cannito S., Zamara E. et al. Proangiogenic cytokines as hypoxia-dependent factors stimulating migration of human hepatic stellate cells // Am. J. Pathol. – 2007. – Vol. 170, N 6. – P. 1942–1953.
45. Oertel M., Shafritz D.A. Stem cells, cell transplantation and liver repopulation // Biochim. Biophys. Acta. – 2008. – Vol. 1782, N 2. – P. 61–74.
46. Pena L.R., Hill D.B., McClain C.J. Treatment with glutathione precursor decreases cytokine activity // JPEN. J. Parenter. Enteral Nutr. – 1999. – Vol. 23, N 1. – P. 1–6.
47. Pi L, Ding X., Jorgensen M. et al. Connective tissue growth factor with a novel fibronectin binding site promotes cell adhesion and migration during rat oval cell activation // Hepatology. – 2008. – Vol. 47, N 3. – P. 996–1004.
48. Piscaglia A.C., Zocco M.A., Di Campli C. et al. How does human stem cell therapy influence gene expression after liver injury? Microarray evaluation on a rat model // Dig. Liver Dis. – 2005. – Vol. 37, N 12. – P. 952–963.
49. Ross M.A., Sander C.M., Kleeb T.B. et al. Spatiotemporal expression on angiogenesis growth factor receptors during the revascularization of regenerating rat liver // Hepatology. – 2001. – Vol. 34, N 6. – P. 1135–1148.
50. Sakaida I., Terai S., Yamamoto N. et al. Transplantation of bone marrow cells reduces CCl4-induced liver fibrosis in mice // Hepatology. – 2004. – Vol. 40, N 6. – P. 1304–1311.
51. Shanmukhappa K., Sabla G.E., Degen J.L., Bezer-ra J.A. Urokinase-type plasminogen activator supports liver repair independent of its cellular receptor // BMC Gastroenterol. – 2006. – Vol. 6:40.
52. Shi B.M., Wang, X.Y., Mu Q.L. et al. Angiogenesis effect on rat liver after administration of expression vector encoding vascular endothelial growth factor D // World J. Gastroenterol. – 2003. – Vol. 9, N 2. – P. 312–315.
53. Shimizu H., Mitsuhashi N., Ohtsuka M. et al. Vascular endothelial growth factor and angiopoietins regulate sinusoidal regeneration and remodeling after partial hepatectomy in rats // World J. Gastroenterol. – 2005. – Vol. 11, N 46. – P. 7254–7260.
54. Simpson K.J., Henderson N.C., Bone-Larson C.L. et al. Chemokines in the pathogenesis of liver disease: so many players with poorly defined roles // Clin. Sci. (Lond). – 2003. – Vol. 104, N 1. – P. 47–63.
55. Smets F., Najimi M., Sokal E.M. Cell transplantation in the treatment of liver diseases // Pediatr. Transplant. – 2008. – Vol. 12, N 1. – P. 6–13.
56. Tang W., Liang K., Wang J. et al. Effects of pHGF on hepatocyte DNA synthesis after partial hepatectomy in rats // J. Tongji Med. Univ. – 1998. – Vol. 18, N 1. – P. 25–27.
57. Terui K., Ozaki M. The role of STAT3 in liver regeneration // Drugs Today. (Barc). – 2005. – Vol. 41, N 7. – P. 461–469.
58. Tzung S.P., Fausto N., Hockenbery D.M. Expression of Bcl-2 family during liver regeneration and identification of Bcd-X as a delayed early response gene // Am. J. Pathol. –1997. – Vol. 150. – P. 1985–1995.
59. Ueno T., Nakamura T., Torimura T., Sata M. Angiogenic cell therapy for hepatic fibrosis // Med. Mol. Morphol. – 2006. – Vol. 39, N 1. – P. 16–21.
60. Wu D.C., Boyd A.S., Wood K.J. Embryonic stem cell transplantation: potential applicability in cell replacement therapy and regenerative medicine // Front. Biosci. – 2007. – Vol. 12. – P. 4525–4535.
61. Xu B., Broome U., Uzunel M. et al. Capillarization of hepatic sinusoid by liver endothelial cell-reactive autoantibodies in patients with cirrhosis and chronic hepatitis // Am. J. Pathol. – 2003. – Vol. 163, N 4. – P. 1275–1289.
62. Xu C.P., Liu J., Liu J.C. et al. Dynamic changes and mechanism of intestinal endotoxemia in partially hepatectomized rats // World J. Gastroenterol. – 2007. – Vol. 13, N 26. – P. 3592–3597.
63. Xu H., Shi B.M., Lu X.F. et al. Vascular endothelial growth factor attenuates hepatic sinusoidal capilarization in thiacetamide-induced cirrhotic rats // World J. Gastroenterol. – 2008. – Vol. 14, N 15. – P. 2349–2357.
64. Yagi K., Kojima M., Oyagi S. et al. Application of mesenchymal stem cells to liver regenerative medicine // Yakugaku Zasshi. – 2008. – Vol. 128, N 1. – P. 3–9.
65. Yang S., Leow C.K., Tan T.M.C. Expression patterns of cytokine, growth factor and cell cycle-related genes after partial hepatectomy in rats with thioacetamide-induced cirrhosis // World J. Gastroenterol. – 2006. – Vol. 12, N 7. – P. 1063–1070.
66. Yang Z.F., Lau C.K., Ngai P. et al. Cardiotrophin-1 enhances regeneration of cirrhotic liver remnant after hepatectomy through promotion of angiogenesis and cell proliferation // Liver Int. – 2008. – Vol. 28, N 5. – P. 622–631.
67. Zheng J.F., Liang L.J., Wu C.X. et al. Transplantation of fetal liver epithelial progenitor cells ameliorates experimental liver fibrosis in mice // World J. Gastroenterol. – 2006. – Vol. 12, N 45. – P. 7292–7298.

Абстракт  |  PDF  |  « Пред. статья номера   |   Перейти к содержанию номера   |   След. статья номера »

Источник: http://www.gastro-j.ru/article/114-mehanizmyi-komp...

Комментарии к Гипоксия после резекции печени
Имя *:
Email:
Ваше мнение
Оцените сайт
Всего ответов: 756
Статистика